《Journal of Translational Medicine》

Upregulation of HMGB1 in tumor-associated macrophages induced by tumor cell-derived lactate further promotes colorectal cancer progression

乳酸積累導(dǎo)致酸性腫瘤微環(huán)境(TME)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌(CRC)的進(jìn)展。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是TME的主要細(xì)胞。本研究旨在揭示CRC細(xì)胞源性乳酸對(duì)TAMs的調(diào)控機(jī)制，探討乳酸積累誘導(dǎo)CRC加重的機(jī)制。采用菌落形成法、Transwell法和創(chuàng)面愈合法評(píng)價(jià)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移情況。Western blot和RT-qPCR檢測(cè)蛋白和mRNA的表達(dá)。采用流式細(xì)胞術(shù)分析THP-1細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)及凋亡率。用ELISA試劑盒定量細(xì)胞上清液中的乳酸。采用免疫熒光法觀察高遷移率組盒1 (HMGB1)的位置。采用H&E和Ki67染色法評(píng)價(jià)異位瘤裸鼠的腫瘤發(fā)生情況。低氧CRC細(xì)胞能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。低氧細(xì)胞上清刺激巨噬細(xì)胞的m2型極化。缺氧癌細(xì)胞中乳酸水平升高。然而，使用3-羥基丁酸(3-OBA)抑制乳酸逆轉(zhuǎn)了缺氧的影響。此外，巨噬細(xì)胞在3-OBA存在下對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移沒有促進(jìn)作用。HMGB1分泌到乳酸誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞胞外間隙，進(jìn)一步增強(qiáng)了癌細(xì)胞的惡性行為。由于HMGB1的上調(diào)，癌細(xì)胞中的ERK、EMT和Wnt信號(hào)通路被激活。癌細(xì)胞代謝的乳酸刺激巨噬細(xì)胞M2極化和HMGB1分泌，加重了癌細(xì)胞的致癌行為。

其中，對(duì)SW480, HT29和THP-1的體外培養(yǎng)，用到了胎牛血清。